Die Geschichte, die allen Versionen zugrunde liegt, sind die Abenteuer des Arthur Dent, eines Durchschnittsengländers, der mit knapper Not und mit Hilfe seines Freundes Ford Prefect der totalen Zerstörung des Planeten Erde durch eine außerirdische Rasse namens Vogonen entgeht. Zu Arthurs Verblüffung erweist sich sein Freund als außerirdischer Besucher, der die Erde zu Recherchezwecken wegen eines galaktischen Nachschlagewerks bereiste und zu dessen Unglück sich für einige Jahre keine Weiterreisemöglichkeit ergeben hatte. Als die Flotte der Vogonen auftaucht, um die Erde zwecks Baus einer galaktischen Hyperraum-Expressroute zu zerstören, nutzt Ford die Gelegenheit und bringt sich und Arthur mittels „Subraum-Äther-Winker“ (Sub-Etha-Sens-O-Matic, eine Art elektronischer Daumen) sozusagen per Anhalter an Bord eines der Vogonen-Raumschiffe.
Vogonen zeichnen sich jedoch nicht durch besondere Gastfreundlichkeit aus, und so werden Arthur und Ford durch eine Luftschleuse ins All befördert. Anstatt nun im Weltraum umzukommen, werden die beiden in letzter Sekunde vom Raumschiff Herz aus Gold gerettet. Dort treffen Arthur und Ford die anderen Hauptfiguren der Geschichte: Zaphod Beeblebrox, Halbcousin von Ford und zeitweise Präsident der Galaxis. Zaphod hat gemeinsam mit Tricia McMillan (genannt „Trillian“), einer Frau, die Arthur einmal auf einer Party in einer Wohnung in Islington kennengelernt hatte, das Raumschiff gestohlen. Die Herz aus Gold verfügt als erstes Raumschiff über einen Unendlichen-Unwahrscheinlichkeits-Antrieb und kann damit an jeden Ort und in jede Zeit gelangen, wenn man genau berechnen kann, wie unwahrscheinlich es ist, sich dort zu befinden. Mit an Bord ist außerdem Marvin, ein depressiver, suizidaler Roboter. Gemeinsam begeben sie sich auf die Suche nach dem legendären Planeten Magrathea, den sie auch finden.
Auf Magrathea treffen sie auf Slartibartfaß, der ihnen erklärt, dass die Erde in Wahrheit ein Supercomputer war, an dessen Design er mitgearbeitet hat. Der einzige Zweck der Erde bestand darin, die Frage nach dem Sinn des Lebens, dem Universum und dem ganzen Rest zu finden. Die Antwort auf die Frage war bereits bekannt und lautete „42“ und wurde nach siebeneinhalb Millionen Jahren Rechenzeit von einer früheren Version des Supercomputers Deep Thought errechnet, der sich allerdings außerstande sah, die zugrundeliegende Frage zu formulieren.
Nachdem die Vogonen die Erde fünf Minuten vor Ablauf des 10 Millionen Jahre dauernden Programms zerstört haben, versuchen die Auftraggeber, eine Rasse hyperintelligenter, pandimensionaler Lebewesen in Gestalt von weißen Mäusen, Arthur sein Gehirn abzukaufen, da sie es für einen Teil der Computermatrix halten und hoffen, die Frage herausfiltern zu können. Nachdem Arthur abgelehnt hat, versuchen die Mäuse, ihm das Gehirn mit Gewalt zu entnehmen. Genau in diesem Moment trifft allerdings die galaktische Polizei auf der Suche nach Zaphod ein. In der entstehenden Verwirrung können Arthur, Ford, Zaphod und Trillian zur Herz aus Gold flüchten und beschließen, erst einmal etwas zu essen, wodurch Adams zum zweiten Teil der Romanreihe, Das Restaurant am Ende des Universums, überleitet.